Ang mga inhibitor sa PCSK9 nagpakita sa saad, apan nagkinahanglan kita og dugang nga kasayuran
Ang usa ka bag-ong klase sa mga anti-cholesterol nga mga drugas-ang PCSK9 inhibitors-nagmugna og daghan nga buzz sulod sa komunidad sa kardiology, ug ang nagkalain-laing mga taho nagsugyot nga kining bag-ong mga droga mahimo nga usa ka dako nga alternatibo alang sa mga pasyente nga naglisud pagkuha og statin . Ang unang duha ka PCSK9 inhibitors-Repatha (evolucumab) ug Praluent (alirocumab) -apod-apod na alang sa paggamit sa 2015.
Ang mga drug-inhibitor sa PCSK9 mahimong tinuod nga nagrepresentar sa usa ka dakong kalampusan sa pagpaubos sa cholesterol.
Bisan pa, ang ilang malungtarong kaluwasan ug pagka-epektibo dili pa hingpit nga matukod. Kana, ug ang ilang taas kaayo nga gasto, mibiya sa kadaghanan sa mga doktor nga wala gihapon makasiguro karon sa ilang husto nga dapit sa clinical medicine.
Unsaon Nimo ang mga Inhibitor sa PCSK9?
Kini nga mga tambal nagpugong sa cholesterol regulator nga gitawag nga "proprotein convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) sa atay. Ang nawong sa mga selula sa atay adunay LDL receptors, nga nagbugkos sa mga particle nga LDL (nga adunay LDL cholesterol ) ug kuhaon kini gikan sa dugo. Ang mga partikulo sa LDL ug ang mga receptor sa LDL dayon ibalhin ngadto sa mga selula sa atay, diin ang mga partikulo sa LDL nabungkag. Ang mga reseptor sa LDL unya mobalik sa nawong sa mga selula sa atay, diin sila mahimong "magbaligya" sa daghang mga partikulo sa LDL.
Ang PCSK9 usa ka regulatory protein nga nagbugkos usab sa mga receptor sa LDL. Ang mga receptor sa LDL nga gigapos sa PCSK9 dili gi-recycle balik sa selula sa cell, apan hinuon gibungkag sa sulod sa selula.
Busa, ang PCSK9 naglimite sa katakus sa atay sa pagkuha sa LDL cholesterol gikan sa bloodstream. Pinaagi sa pagpugong sa PCSK9, kining mga bag-ong droga epektibo nga makapaayo sa abilidad sa atay sa pagtangtang sa LDL cholesterol, ug pagpakunhod sa lebel sa dugo sa LDL.
Kon ang PCSK9 inhibitor idugang sa high-dose statin therapy, ang lebel sa LDL cholesterol kanunay nga gimaneho ubos sa 50 mg / dL, ug kasagaran ngadto sa 25 mg / dL o mas ubos.
Ang PCSK9 Inhibitors
Sa diha nga ang PCSK9 regulatory nga protina nadiskobrehan sa sayong bahin sa tuig 2000, ang mga siyentipiko nakamatikod dayon nga ang pagpugong niini nga protina kinahanglan nga moresulta sa pagkunhod sa lebel sa LDL cholesterol. Ang mga kompaniya sa droga gilusad dayon ngadto sa usa ka lumba aron sa pagpalambo sa mga inhibitor sa PCSK9.
Talagsaon, ang duha niining mga droga nahimo na ug gisulayan sa mga klinikal nga mga pagsulay: evolucumab (Repatha, nga gihimo sa Amgen) ug alirocumab (Praluent, nga gipalambo sa Sanofi ug Regeneron). Ang duha niining mga droga mao ang monoclonal antibodies , nga gidisenyo nga adunay epekto lamang sa PCSK9, ug (theoretically, labing menos) wala'y lain. Gipangalagad sila sa subcutaneous injection (sama sa insulin therapy), ug gihatag sa usa o kaduha matag bulan.
Mga Klinikal nga Pagsulay Uban sa PCSK9 Inhibitors
Ang unang klinikal nga mga pagsulay gihimo uban sa evolucumab (ang mga OSLER trials) ug uban ang alirocumab (ang mga ODYSSEY nga mga pagsulay), nga gihimo aron mahibal-an ang kaluwasan ug pag-uyon sa mga bag-ong droga.
Niini nga mga pagsulay, kapin sa 4500 ka mga pasyente nga ang mga lebel sa kolesterol nga napamatud-an nga lisud sa pagtratar nakadawat sa usa o sa uban pa niini nga mga droga. Ang mga pasyente gipili aron makadawat sa usa ka PCSK9 inhibitor kauban ang usa ka statin drug, o usa ka statin nga tambal nga mag-inusara. Timan-i nga walay mga pasyente ang gitagad lamang sa PCSK9 inhibitor.
Ang tanan nga mga partisipante sa pagtuon nakadawat og statins.
Ang mga resulta sa tanan nga mga pagsulay susama-ang LDL cholesterol gipakunhod sa mga pasyente nga nakadawat sa PCSK9 inhibitor sa mga 60 porsyento, kon itandi sa pagkontrol sa mga grupo nga giatiman nga statin lamang. Kining sayo nga mga pagsulay wala piho nga gilaraw sa pagsukod sa mga kalamboan sa mga resulta sa cardiovascular, apan ang naobserbahan nga mga resulta sa mga tawo nga nakuha sa PCSK9 inhibitor maanindot.
Sa ulahing bahin sa 2016 ang pagtuon sa GLAGOV nagpakita nga, sa 968 ka mga tawo nga may coronary artery disease (CAD) nga gipili sa pagtambal nga may evolocumab ug usa ka statin o statin lamang, kadtong nakadawat sa evolocumab nakasinati (sa aberids) usa ka 1 porsyento nga pagkunhod sa gidaghanon sa ilang mga atherosclerotic plaques- usa ka maayo nga resulta.
Ang unang nag-unang pagsulay nga gihimo aron sa pagtimbang-timbang sa klinikal nga mga resulta sa usa ka PCSK9 inhibitor, ang FOURIER nga pagsulay, gimantala sa sayong bahin sa 2017. Kining dako nga pagtuon nag-enrol sa kapin sa 27,000 ka mga tawo nga adunay CAD, ug pag-usab kini sa pagkadawat sa evolocumab ug usa ka statin kumpara sa statin lamang. Human sa kasagaran nga follow-up nga panahon nga 22 ka bulan, ang mga resulta sa klinikal sa evolocumab nga pundok nakapauswag gikan sa usa ka estatistikanhong panglantaw, bisan sa kasarangan lamang. Sa partikular, ang risgo sa usa ka pag-atake sa kasingkasing gipakunhod sa 1.5 porsyento, ang risgo nga nagkinahanglan sa invasive medical therapy usab sa 1.5 porsyento, ug ang risgo sa stroke sa 0.4 porsyento. Ang insidente sa kamatayon wala kaayo pagkunhod. Samtang kini lagmit nga ang gidak-on sa klinikal nga kaayohan molambo sa mas taas nga mga pag-follow-up, nga nagdokumento alang sa pipila nga kini nga kaso magkinahanglan og pipila ka mga tuig.
Mga Epekto sa Epekto sa mga PCSK9 Inhibitor
Sa clinical studies sa mga PCSK9 inhibitors, ang kadaghanan sa mga pasyente adunay labing diyutay nga mga epekto-kasagaran ang mga reaksiyon sa panit sa lugar nga ineksiyon, apan ang mga adverse reaksyon naglakip usab sa kasakit sa kaunoran (susama sa mga epekto sa kaunuran sa kaunuran ) ug mga problema sa neurocognitive (ilabi na, amnesia ug pagkadaut sa panumduman). Sa unang mga pagtuon kining ulahing bahin nga epekto nakita sa halos 1 ka porsyento sa mga pasyente nga gihulma ngadto sa usa ka PCSK9 inhibitor.
Ang insidente sa mga problema sa panghunahuna , samtang ubos, nagpatunghag pipila ka mga pasidaan nga pasidaan. Sa usa ka sub-pagtuon sa FOURIER nga pagsulay, wala'y mahinungdanon nga kalainan sa panghunahuna sa pag-obra sa mga tawo nga nagdawat sa evolocumab ug usa ka statin, kon itandi sa mga tawo nga nagadawat lamang sa statin lamang. Bisan pa, ang pangutana nagpabilin kon ang pagpaandar sa cholesterol sa ubos kaayo nga lebel sulod sa dugay nga panahon makadugang sa risgo sa cognitive nga pagkunhod, bisan unsa nga droga ang gigamit sa pagbuhat niini. Sa makausa pa, mas dugay nga pag-follow-up ang gikinahanglan aron mas masabtan kini nga importante nga pangutana.
Mga Inhibitor sa PCSK9 sa Panglantaw
Ang PCSK9 inhibitors mahimo nga usa ka dako nga kalampusan sa pagtratar sa cholesterol, ug sa pagkunhod sa cardiovascular nga risgo. Bisan pa, bisan pa sa tanan nga kadasig nga gipahayag sa daghan nga mga cardiologist, kinahanglan natong huptan ang mga butang sa tukmang panglantaw sa karon.
Una , samtang ang mga resulta sa cardiovascular uban niining mga bag-ong dro maingon nga nagkadaghan nga napalambo (sa medyo hamtong nga pagtuon), ang kadako sa pagpalambo sa pagkakaron dili kaayo dako. Ang mas dugay nga pag-follow-up kinahanglanon aron makita gayud kung unsa ka daghang kaayohan ang makuha niini-ug, labi na, kon kini sa katapusan makahatag sa usa ka taas nga panahon nga kaayohan sa kamatayon.
Ikaduha , sama sa tanan nga modernong "designer nga droga" (ang mga droga nga gihimo sa usa ka partikular nga target sa molekula), ang mga inhibitor sa PCSK9 maoy mahal kaayo. Ang ilang paggamit, labing menos sa unang mga tuig, hapit nga limitado ngadto sa mga tawo nga adunay hilabihan ka taas nga risgo, ug kansang risgo dili kaayo mapun-an sa mga statin-sama sa mga tawo nga adunay hypercholesterolemia sa familial .
Ikatulo , samtang kining mga droga gihisgutan isip kapuli sa terapiya sa statin, kinahanglan natong hinumdoman pag-ayo nga ang mga pagtuon sa klinika sa pagkakaron gigamit nila dugang sa statin, ug dili sa statin. Busa, wala gyud kitay clinical data aron sultihan kita kung mahimo ba nga sila mahimo nga mahimong mga ligal nga substitutes sa statin.
Ikaupat , samtang ang safety profile sa PCSK9 nga mga tambal sa pagkakaron daw nagsaad, adunay nagpabilin nga bukas nga mga pangutana; sa partikular, kon ang pag-drive sa cholesterol ngadto sa ultra-ubos nga lebel sa dugay nga panahon mahimong usa ka bahin nga dili kaayo produktibo, ilabi na kon bahin sa function sa panghunahuna.
> Mga Tinubdan:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Epekto sa Evolocumab sa Pag-uswag sa Coronary Disease sa mga Patiente nga giatiman sa Statin. Ang GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, ug uban pa. Kaayohan ug Kaluwasan sa Alirocumab sa Pagpakunhod sa Lipids ug mga Panghitabo sa Cardiovascular. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab ug resulta sa Clinical sa mga pasyente nga adunay Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, ug uban pa. Kahimsog ug Pagkaayo sa Evolocumab sa Pagpakunhod sa mga Lipid ug mga Panghitabo sa Cardiovascular. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. Pagpaubos sa LDL Cholesterol Maayo, apan Giunsa ug Kang Kinsa? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.