Ang imong lawas adunay nagkalainlain nga matang sa puti nga mga selula sa dugo. Ang usa ka matang, ang lymphocyte , adunay duha ka pangunang matang: ang B-cell ug ang T-cell. Dinhi, diha sa konteksto sa pagtambal sa kanser, kita nag-una nga nahingawa sa ikaduha nga tipo, ang T-cell.
Busa, unsa ang therapy sa T-cell nga chimeric antigen receptor (CAR)? Sa laktud, kini usa ka pagputol-sa-bahin nga terapiya nga ang mga programa sa genetiko ang imong kaugalingon nga mga T-cells nga mas maayo sa pag-ila ug pag-atake sa kanser sa sulod.
Usa kini sa daghang matang sa immunotherapies nga gisusi. Kung interesado ka sa bioteknolohiya sa likod niini nga matang sa therapy, usa ka mas detalyado nga pagpasabut kon giunsa nga ang CAR T-cell therapy nagahatag sa maong panglantaw.
Dinhi, ang tumong mao ang "buhi nga mga terapiya" ug uban pang susama nga mga pagtambal nga naglihok sa T-cell-ang "mga sundalo sa immune system" sa imong lawas-aron makig-away sa kanser pinaagi sa pag-ila ug pag-atake sa mga selula sa tumor. Ang ubang mga terapya sa kanser nga naggamit sa T-cells sa imong lawas naaprobahan na, ug ang uban gipaabut nga mosunod sa dili madugay.
Naghatag sa Paagi sa mga Pagbulong sa Imunidad
Ang pag-agi sa sistema sa imyunidad sa imong lawas aron pagsulay sa pagpakig-away sa kanser dili bag-o. Sa pagkatinuod, adunay mga pananglitan sa maong mga terapiya (nga nag-focus sa T cell response) nga nakadawat na sa pag-aprobar sa FDA: sipuleucel-T, ipilimumab, ug blinatumomab, pananglitan.
Pagtambal | Type sa Cancer | Aksyon sa Sistemang Imunidad |
Sipuleucel-T (Provenge) | Pipila ka mga kaso sa advanced cancer sa prostate |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Pipila ka mga kaso sa malignant melanoma nga kanser sa panit |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Ang gibag-o o matig-a nga B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (TANAN) sa mga hamtong ug mga bata |
|
Ang usa kanila, sipuleucel-T, daw sama sa usa ka therapy sa CAR T-cell nga gigamit niini ang imong immune cells nga unang gikolekta gikan sa bloodstream tagsa-tagsa ug unya giproseso sa laboratoryo; kini gi-activate ug gihimong mas responsive sa mga selula sa tumor, dayon gibalik balik sa bloodstream isip therapy.
Ang Sipuleucel-T giisip nga usa ka "autologous vaccine," o usa ka "autologous cellular immunotherapy," bisan pa niana, ug dili usa ka CAR T-cell therapy tungod kay ang mga immune cells gibansay sa pagtubag, imbis nga maimpluwensiyahan sa genetiko aron pagtubag sa mga tumor cells .
Ang immune checkpoint inhibitors sama sa ipilimumab (ibabaw) magtrabaho uban sa nagkalain-laing mga mekanismo sa immune system sa "pagpadapat sa preno," o "pag-igo sa gas pedal" sa immune system sa lawas, aron masulayan ang imong immune defenses batok sa cancer. Ang usa ka pananglitan sa Ipilimumab usa ka medisina nga nagtrabaho niining paagiha. Ang laing pananglitan sa immune checkpoint inhibitor mao ang pembrolizumab (Keytruda), nga nagtumong sa "on-off switch" alang sa mga T-cells, nga gitawag ug PD-1.
Mga Cell Therapies sa CAR-T: Tinuod nga "Buhi nga Droga"
Hinuon, ang mga terapiya sa CAR-T, klaro nga ang ilang kaugalingong mga lahi. Ang mga T-cell gikuha gikan sa imong lawas, nga giprograma sa gene aron mas makaila ug makapatay sa mga selula sa tumor, ug unya ipaila pag-usab isip buhi nga therapy. Ang mga selyula mahimo nga engineered ug motubo sa ingon nga diyutay sa 21 ka adlaw ug unya kini nga infused balik sa dugo.
Ang terapiya sa T-cell sa CAR dili usa ka matang sa therapy nga gamiton sa dili pa mosulay sa uban pang mga pagtambal-labing menos, dili sa pagkakaron. Kining mas bag-o nga mga pagtambal sa kinatibuk-an mitungha gikan sa dili maayo nga kamatuoran nga, alang sa mga pasyente nga adunay sakit sa ulahing bahin, ang mga tradisyonal nga kanser sa pagtambal, lakip ang operasyon, chemotherapy, ug therapy sa radyasyon, sa kasagaran naghatag og limitadong epektibo.
Busa, hangtod karon, ang mga terapiya sa cell T-TAN mabatonan lamang sa mga pasyente nga nagpalista sa mga pagsulay nga clinical, tungod kay ang mga pagtambal giisip nga imbestigasyon sa US, apan kini mahimong mausab sa di madugay. Ang mga terapiya sa CAR-T cell mahimong FDA nga giaprubahan ug magamit sa gawas sa mga klinikal nga mga pagsulay sa labing madali nga 2017-2018.
Ang usa ka hamubo nga listahan sa pipila ka dagkong mga kandidato nga gipalambo sa klinika misunod.
CTL019 (tisagenlecleucel) ni Novartis
Ang CTL019 usa ka CD19 nga piho nga chimeric antigen receptor (CAR) nga nakabase sa T-cell therapy.
Atong sugdan pinaagi sa pag-unpack sa naunang sentence: Ang CD19 usa ka molekula sa pipila ka immune cells nga gitawag og B-cells, ug kini nga mga selula mahimong tinubdan sa pipila ka matang sa leukemia ug lymphoma .
Ang usa ka dosis sa CTL019 nagdala sa taas nga mga remisyon ug posibleng mga pagpang-ayo (wala pa kita masayud) sa daghang mga pasyente sa mga pagtuon nga nahanaw sa mga kapilian sa pagtambal.
Ania ang usa ka run-down sa mga sakit nga CTL019 nga giisip karon:
- Ang CTL019 nakadawat sa FDA Breakthrough Therapy designation alang sa pagtambal sa mga pasyente sa mga hamtong nga adunay relapsed / refractory nga nagkalapad nga dako nga B-cell lymphoma (DLBCL). (Lymphomas sa kasagaran mahilakip sa duha ka batakang pundok: Hodgkin ug non-Hodgkin. Ang labing komon nga matang sa non-Hodgkin lymphoma mao ang DLBCL).
- Ang CTL019 usab alang sa pagtugot alang sa pagtambal sa mga relapsed o refractory pediatric ug mga batan-on nga mga pasyente nga adunay B-cell acute lymphoblastic leukemia (TANAN).
Ang CTL019 nakadawat sa usa ka unanimous (10-0) nga boto sa pag-uyon gikan sa FDA's Oncologic Drugs Advisory Committee, nga nagpasabot nga ang mga butang mauswag sa paglaum alang sa katapusang pag-uyon niini. Ang Novartis nagtumong sa CTL019 nga aprobahan alang sa pagtambal sa relapsed o refractory B-cell ALL sa pediatric ug young adult nga mga pasyente. Ang Leukemia mao ang kanser sa pagkabata sa bata, ug ang TANAN mao ang labing kasagaran nga porma, nga adunay responsibilidad sa mga 25 porsyento sa kanser sa pagkabata. Adunay nagkalainlaing matang sa TANAN, lakip ang B-cell ALL ug T-cell ALL, ug ang mga subtype sa sulod mahimong magdala sa ilang kaugalingong mga prognos.
Ang CTL019 sa pagkakaron ubos sa prayoridad nga pagribyu ug ang tukma nga pag-aprobar ang maghimo niini nga ang unang CAR-T cell therapy mahimong magamit. Ang CAR T-cell nga pagtambal mahimong magamit lamang alang sa diyutay nga gidaghanon sa mga bata ug mga young adult kansang leukemia dili motubag sa standard care. Kini nga mga pasyente sa kasagaran adunay usa ka dili maayo nga prognosis, apan sa labing hinungdan nga pagsulay sa pagsulay sa therapy sa dul-an sa usa ka dosena nga mga nasud, 83 porsyento sa mga pasyente miadto sa kapatagan. Usa ka tuig ang milabay, dos-tersiya nagpabilin nga ingon niana.
Tungod kay ang pagtambal makadaut dili lamang sa leukemic B-cell kondili usab sa nagkalainlain, nagkalainlain nga matang sa kagaw, ang mga pasyente nagkinahanglan sa pagtambal sa pagpanalipod kanila gikan sa impeksyon. Gidawat nila ang infusions sa immune globulins matag pipila ka bulan isip panalipod.
Ang usa sa labing kasagaran nga mga side effect mao ang gitawag nga cytokine release syndrome, nga maoy hinungdan sa taas nga hilanat ug mga sintomas sama sa flu nga sa pipila ka mga kaso mahimong peligro kaayo nga ang pasyente matapos sa intensive care. Ang uban pang mga kabalaka mao ang neurotoxicity, nga mahimong moresulta sa temporaryo nga kalibog o posibleng makapatay nga utok.
Aron masiguro ang kaluwasan sa pasyente, ang Novartis wala nagplano sa usa ka kasagarang paglansad sa produkto, nga ang usa ka droga giduso ingon ka lapad ug agresibo kutob sa mahimo. Ang kompaniya sa baylo magtudlo sa 30 ngadto sa 35 ka mga medikal nga sentro sa pagdumala sa pagtambal. Daghan kanila nakigbahin sa clinical trial, ug ang tanan nakabaton og daghang pagbansay.
Axicabtagene Ciloleucel ni Kite Pharma
Gibase sa Santa Monica, California, ang Kite Pharma usa ka kompaniya nga nag-focus sa CAR ug T-cell receptor nga inestudiyohan sa cell therapy. Ang Kite nagpalambo sa usa ka therapy sa CAR T-cell nga gitawag og axicabtagene ciloleucel, nga karon anaa sa prayoridad nga pagrepaso sa US alang sa pagtambal sa mga pasyente nga adunay dili matuud nga agresibo nga non-Hodgkin lymphoma (NHL). Ang mga pasyente nga adunay dili maayo nga agresibo nga NHL nag-atubang sa usa ka dili maayo nga prognosis nga adunay 50 porsyento lamang nga kahigayunan nga mabuhi sa unom ka bulan. Kini nagpasiugda sa dinalian nga medikal nga panginahanglan alang niining mga pasyente.
Sama sa CTL019, ang axicabtagene ciloleucel usab nagtumong sa antigong CD19, usa ka protina nga gipahayag sa cell surface sa B-cell lymphomas ug leukemias. Ang mga selulang T sa pasyente gi-engineered aron ipahayag ang chimeric antigen receptor (CAR) aron i-target ang antigen CD19.
Sa pagpalambo sa drug ug pag-uyon sa proseso, ang axicabtagene ciloleucel adunay susama nga profile sa CTL019, tungod kay ang focus sa mga malignancies nga adunay gigikanan sa B-cell, apan ang B cell ALL dili ingon nga bahin sa iyang clinical development niining panahona.
Ania ang usa ka run-down sa mga sakit nga alang sa axicabtagene ciloleucel nga giisip karon:
- Ang Axicabtagene ciloleucel gihatagan ug status Breakthrough Therapy Designation alang sa nagkalainlain nga B-cell lymphoma (DLBCL), giusab nga follicular lymphoma (TFL), ug B-cell lymphoma (PMBCL) sa US FDA ug Priority Medicines (PRIME) regulatory support alang sa DLBCL sa EU.
Ang pagdawat isip Breakthrough Therapy sa FDA gipaluyohan sa kasayuran gikan sa ZUMA-1 Phase 2 nga pagsulay nga nagtagbo sa nag-una nga endpoint sa objective response rate (ORR) nga natala human sa usa ka pagbubo sa axicabtagene ciloleucel nga 82% (p <0.0001). Sa median follow-up nga 8.7 ka bulan, 44 porsyento sa mga pasyente ang adunay padayon nga tubag, nga naglakip sa 39 porsyento sa mga pasyente sa hingpit nga tubag (CR).
Ang kasagarang mga kaalaot nga mga hitabo naglakip sa pagkunhod sa mga himsog nga mga selula nga nakigbatok sa impeksyon ug nagtabang sa dugo nga mabuak. Sama sa CTL019, usa sa labing komon nga mga epekto ang gitawag nga cytokine release syndrome, nga maoy hinungdan sa taas nga hilanat ug mga sintomas sama sa flu nga sa pipila ka mga kaso mahimong peligro kaayo nga ang pasyente matapos sa intensive care. Ang encephalopathy mahimong moresulta sa temporaryo nga kalibog o posibleng makapatay nga utok. Adunay tulo nga namatay sa tibuok nga pagsulay sa rehistrasyon nga dili tungod sa pag-uswag sa sakit, nga diin duha ka mga panghitabo, giisip nga may kalabutan sa axicabtagene ciloleucel. Pag-usab, ang pag-uswag sa klinika niining mga droga gilauman nga magpadayon uban ang pasidaan.
GoCAR-T, Kandidato alang sa Solid Tumor sa Bellicum Pharmaceuticals
Ang Bellicum Pharmaceuticals, Inc., nga nakabase sa Texas, adunay mga kandidato sa droga nga naglakip sa BPX-601 (GoCAR-T nga kandidato, alang sa mga solidong tumor, nga gidisenyo uban ang proprietary switch sa activation iMC aron mapalambo ang epektibo, phase I), ug BPX-701 -Ang kaangayan sa TCR nga kandidato, alang sa mga solidong tumor , nga gidisenyo uban sa CaspaCIDe safety switch, nga phase I).
Busa, unsa man ang gipasabot sa tanan? Sa pagkatinuod, kini nga grupo naglihok sa pagdalisay sa teknolohiya sa CAR T-cell aron kini makahatag sa kontrol sa clinician sa tugon sa T-cell. Ang mga GoCAR-T nga mga selula gidisenyo aron bug-os nga ma-activate kung i-expose sa mga selula sa kanser ug usa ka ahente nga gitawag rimiducid. Busa, ang klinika makontrolar ang gidaghanon sa pagpaaktibo sa mga selula sa CAR-T pinaagi sa pag-adjust sa iskedyul sa rimiducid nga administrasyon, apan ang pagpatay sa selula mahitabo gihapon sa tumor-depende nga paagi.
Ubang mga Kandidato
Si Juno usa ka kompaniya nga karon nagpunting sa JCAR017, usa ka produkto sa CAR-T nga nagtumong sa CD19. Gipangita ni Juno ang pagkuha sa JCAR017 sa merkado sa sayong bahin sa 2018 alang sa NHL. Ang kompaniya nakig-alayon sa Celgene niining mga paningkamot.
Ang ZIOPHARM Oncology adunay CD19 nga piho nga produkto ug nagtrabaho sa CD33 nga piho nga CAR T-cell therapy alang sa relapsed / refractory acute myeloid leukemia (AML). Ang NantKwest usa ka immunotherapy nga kompanya nga nag-focus sa paggamit sa mga natural killer (NK) nga mga selula aron sa pagtambal sa kanser, makatakod nga mga sakit, ug makapahubag nga mga sakit.
Ang NK cell-based nga plataporma sa kompaniya gidesinyo aron mahaylo ang kamatayon sa selula batok sa kanser o natakdan nga mga selula pinaagi sa tulo ka nagkalain-laing pamaagi sa aksyon-direkta nga pagpatay gamit ang activate NK cells (aNK); antibody-mediated nga pagpatay gamit ang haNKs, ug target nga aktibo nga pagpatay gamit ang taNKs.
Usa ka Pulong Gikan
Ang pipila sa unang mga resulta gikan sa CAR-T cell therapy nakalingaw kaayo, nga naghatag og mga bag-ong terapiya sa mga grupo sa mga pasyente nga wala pa makabaton sa maong mga kapilian kaniadto. Adunay usab mga kapakyasan, hinoon, ug medyo gamay nga suliran sa paghimo niini nga mga therapy nga epektibo kutob sa mahimo uban sa labing gamay nga kantidad sa toxicity.
Samtang ang mga tigdukiduki mas makat-on mahitungod sa immune nga tubag nga gigamit sa maong mga terapiya, ug ang epekto sa gitumong nga mga malignancies, usa ka mas tin-aw nga hulagway sa mga risgo ug mga benepisyo ang kinahanglan nga mahitabo.
> Mga Tinubdan:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Ang pag-uswag karon sa immunotherapy sa kanser nga T-cell-based. Immunotherapy . 2014; 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, ug uban pa. Ang pagpadayon sa dugay nga kinabuhi nga mga selula sa plasma ug humoral immunity sa mga indibidwal nga mitubag sa CD19 nga direksyon sa CAR T-cell therapy. Dugo. 2016; 128 (3): 360-370.
> Kite nakadawat sa US Food and Drug Administration nga Priority Review alang sa Axicabtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Na access sa Hulyo 2017.
> Morris EC, Stauss HJ. Pag-optimize sa T-cell receptor gene therapy alang sa hematologic malignancies. Dugo . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19-target CAR T-cell therapeutics alang sa hematologic malignancies: paghubad sa klinikal nga mga resulta hangtod karon. Dugo . 2016; 127 (26): 3312-3320.