Sa tunga-tunga sa tuig 2017, si Merck nagpahibalo sa maayo nga mga resulta sa ilang PAGBAYAD nga pagsulay, usa ka hinungdanon nga mga resulta sa pagtuon sa ilang drug sa pagsusi, anacetrapib. Ang Anacetrapib gituyo aron madugangan ang HDL cholesterol ("good" cholesterol) nga lebel. Ang pahayag sa Merck nag-ingon nga, sa dihang gidugang sa terapiya sa statin , ang anacetrapib nakapakunhod pag-ayo sa mga panghitabo sa cardiovascular nga mga panghitabo sa mga pasyente kinsa gitahasan pag-ayo sa sakit sa kasingkasing.
Ang pagpahibalo miabut ingon nga usa ka dako nga sorpresa sa kadaghanan sa mga cardiologists.
Nganong Usa ka Sorpresa?
Ang Anacetrapib mao ang cholesterol ester transfer protein (CETP) inhibitor, usa ka matang sa mga tambal nga gilaraw aron mapataas ang lebel sa dugo sa HDL cholesterol. Tungod kay ang taas nga lebel sa HDL cholesterol dugay nga nalangkit sa pagkunhod sa risgo sa cardiovascular, ang mga eksperto nagtuo nga ang mga tambal nga nakapugong sa CETP mapamatud-an nga mapuslanon kaayo sa mga tawo kansang taas nga risgo sa cardiovascular.
Tungod niini, sukad sa 1990 ang nagkalain-laing mga kompanya sa droga naggasto og bilyonbilyong dolyar nga pagpalambo ug pagsulay sa daghang mga inhibitor sa CETP. Ang mga eksperto sa kardiovascular ug mga tigbaligya halos pareho nga nagkahiusa sa paghunahuna nga labing menos sa pipila ka mga inhibitor sa CETP mahimong mga blockbuster.
Wala kini nahitabo. Sa pagkatinuod, sulod sa pipila ka mga tuig sa wala pa ang anunsyo sa 2017 Merck, ang mga inhibitors sa CET naila sa kadaghanan nga usa sa labing mahal nga "bust" sa kasaysayan sa tambal.
Bisan sa preliminary nga deklarasyon sa kalampusan uban sa anacetrapib, daghang mga eksperto nagpabilin nga maduhaduha nga ang mga inhibitor sa CETP sa kinatibuk-an, o ang anacetrapib sa partikular, adunay dako nga epekto sa kinabuhi sa mga tawo, o sa bisan unsang kita sa kompanya sa droga.
Usa ka Mubo nga Kasaysayan sa mga Inhibitor sa CETP
Ang pagpugong sa CETP enzyme nahimong usa ka madanihon nga target alang sa mga drug makers niadtong dekada 1990, sa dihang nasayran nga ang mga rodent nga kulang sa CETP adunay taas nga lebel sa HDL ug pagbatok sa atherosclerosis .
Sa wala madugay human niana (sa dihang ang mga tigdukiduki nagsugod sa pagpangita kanila), daghang mga tawo ang nailhan nga adunay mutation sa ilang CETP nga gene nga nahilambigit sa taas nga lebel sa HDL ug usa ka daku nga pagkunhod sa risgo sa coronary artery disease (CAD) .
Ang implikasyon mao ang klaro: Mga pagdisenyo lamang sa mga droga nga nagpugong sa CETP, ug imong ipataas ang lebel sa HDL ug sa ingon makunhud ang sakit sa cardiovascular. Uban sa dako nga paningkamot ug sa dako nga gasto, daghang mga kompanya sa droga ang naglunsad og dagkong mga programa sa pagbuhat sa ingon niana. Ug sa tunga-tunga sa tuig 2000, ang pagsulay sa klinikal nga uban ang daghang mga inhibitor sa CETP nagsugod, ngadto sa dako nga paglingaw ug ang madasigong pag-ihap sa mga itlog nga una nga napuno.
Busa ang sorpresa tinuod kung, sulod sa kapin usa ka dekada, ang mga resulta sa mga pagsulay sa klinika nga adunay mga inhibitor sa CETP mao ang (labing menos) nga makapahigawad.
Ang unang tambal nga mapakyas mao ang torcetrapib (Pfizer), sa 2006. Diha sa ILLUMINATE nga pagsulay, ang mga tawo nga gikan sa usa ka tawo nga adunay peligroso nga risgo ang nakadawat sa torcetrapib o placebo (uban sa statin). Ang CETP inhibitor daw nahimo kung unsa ang gusto sa tanan nga buhaton: ang mga tawo nga nakadawat sa torcetrapib adunay 72 porsyento nga pag-uswag sa mga lebel sa HDL, ug 24 porsyento nga pagkunhod sa LDL cholesterol-busa usa ka mahinungdanon nga pagkunhod sa cardiovascular nga mga panghitabo gipaabut.
Apan, ang kaatbang nahitabo. Sa pagtapos sa pagtuon, ang mga tawo nga gihulma ngadto sa torcetrapib sa pagkatinuod adunay 25 porsyento nga pagtubo sa cardiovascular events, ug usa ka 58 porsyento nga pagtaas sa mga kamatayon. Dali nga gibiyaan ni Pfizer ang torcetrapib.
Ang mga eksperto nagpahayag sa kaylap, nakurat nga katingala niining negatibo nga resulta. Ang sorpresa mibalik sa pagluwat sa mosunod nga mga tuig, tungod kay ang uban nga mga inhibitor sa CET nga gipalambo usab napakyas sa pagpalambo sa mga resulta, bisan pa sa pagpatubo sa dako nga HDL cholesterol.
Sa tuig 2012, si Hoffman-La Roche mihunong sa pagpalambo sa ilang CETP inhibitor, dalcetrapib, sa dihang ang interim nga pag-analisar sa ilang dakong klinikal nga pagsulay wala magpakita sa klinikal nga kaayohan.
Ug sa 2015 si Eli Lilly mihunong sa pagpalambo sa ebacetrapib, tungod sa samang hinungdan.
Pagka 2015, halos ang tanan nagtuo nga ang pagpadayon sa mga inhibitor sa CETP nahimong bulag nga alley. Sa pagkatinuod, gihunahuna ni Merck nga hunongon ang ilang PAGBAYAD nga pagsulay pinaagi sa anacetrapib niadtong panahona, apan sa katapusan gipili nga magpadayon.
Sa panahon nga gihimo ni Merck ang Hunyo, 2017 nga pagpahibalo, kini ang dayag nga kalampusan sa usa ka CETP inhibitor, dili ang kapakyasan niini, nga nahimo nga sorpresa.
Bisan Asa nga Dalan, Kinahanglan Dili Gayud Mahibulong
Kung atong tan-awon ang unsay nahibal-an bahin sa HDL lipoproteins ug CETP, ang mga katingad-an nga mga resulta nga nakita sa nagkalain-laing mga inhibitors sa CETP dili kaayo usa ka katingala.
Ang mga aksyon sa CETP enzyme komplikado kaayo, ug kini adunay daghang epekto sa dili lamang HDL cholesterol, apan usab sa LDL cholesterol, ug sa ubang aspeto sa metabolismo sa lipid. Tungod niini nga kakomplikado, kini dili gayud matagna nga una sa tome kung unsa ang epekto sa pagkunhod sa enzyme sa CETP diha sa mga klinikal nga resulta. Ang literatura sa pagsiksik sa pagkatinuod naghatag og daghan nga ebidensya nga ang pagdili sa CET makapasamot sa mga kahimtang ubos sa pipila nga mga kahimtang.
Pananglitan, samtang (sumala sa atong namatikdan) ang pipila ka mga tawo nga adunay genetic reduction sa CETP nga kalihokan adunay taas nga lebel sa HDL ug usa ka pagkunhod sa risgo sa sakit sa kardiovascular, nahimo nga ang uban nga adunay lain nga matang sa genetic reduction sa CETP adunay taas nga lebel sa HDL apan ang dugang risgo sa sakit sa kasingkasing. Mopatim-aw nga ang CETP nga enzyme usahay magpauswag, ug usahay manalipod gikan sa, paspas nga atherosclerosis, depende sa genetic profile sa usa ka tawo, sa ilang metaboliko nga kahimtang, ug tingali sa ubang mga butang.
Sa pag-ilustrar niini nga punto, ang mga tigdukiduki daw nagpaila sa usa ka subset sa mga tawo gikan sa ILLUMINATE nga pagsulay nga adunay usa ka partikular nga genetic profile, diin ang torcetrapib mikunhod sa risgo sa kardiovascular (bisan pa sa kamatuoran nga kini nga droga mas grabe nga resulta sa kinatibuk-ang populasyon). Tingali ang malampuson nga paggamit sa CETP inhibitors nagkinahanglan sa maampingong pagpili sa mga pasyente, gamit ang genetic ug / o metabolic profiling.
Ang punto mao, ang kalampusan o kapakyasan sa pagdili sa CETP komplikado ug multifactorial, ug ang bisan kinsa nga nag-angkon nga "nahibulong" sa mga resulta sa klinikal nga uban sa bisan unsa niini nga mga tambal tingali dili masabtan kon unsa ka komplikado kini nga problema nga nahimo.
Ang Anacetrapib Maayo ba nga Mahimo?
Diha sa REVEAL nga pagsulay, kapin sa 30.000 ka mga tawo nga adunay atherosclerotic nga vascular nga sakit ang gipili aron makadawat sa anacetrapib plus dose-dose nga atorvastatin o atoravstatin nga mag-inusara. Human sa upat ka tuig, adunay 9% nga pagkunhod sa risgo sa kardiovascular niadtong nakadawat og anacetrapib. Ang resulta nga gisukod sa REVEAL study usa ka composite sa kamatayon gikan sa CAD, pag-atake sa kasingkasing , ug gikinahanglan alang sa revascularization sa coronary artery (nga mao, bypass surgery ug / o stent ). Hinuon, walay pagkunhod sa kinatibuk-ang pagka-mortal.
Sa usa ka press release, gipaila ni Merck nga sila "maghunahuna kung mag file" alang sa pag-aprobar sa droga sa FDA. Kining dayag nga reticence dili talagsaon alang sa usa ka kompaniya sa tigpayuhot sa droga nga nagpahibalo sa usa ka malampusong klinikal nga pagsulay. Lagmit kini usa ka pag-ila nga walay hinungdan nga ang kadako sa kaayohan gikan sa anacetrapib daw medyo diyutay, kon itandi sa dili mahibal-an nga mga risgo gikan sa dugay nga terapiya nga adunay tambal.
Ang Anacetrapib gitipigan sulod sa taas nga panahon sa mga selula sa tambok, ug busa nagpabilin sa lawas sulod sa taas nga panahon. Kini mahimo nga usa ka dako nga kahingawa kung, ingon, talagsa apan ang seryoso nga toxicity sa katapusan nadiskobrehan. Kini nga butang mao ang usa nga kinahanglan nga "konsiderahan" sa kompaniya sa paghukom kung magpadayon ba kini.
Busa daw dili makatuo nga si Merck nagpaabot sa dagkong mga butang gikan sa maong droga, ug daw dili gayod nga ang anacetrapib sa katapusan mahimo nga ang blockbuster nga CETP inhibitor nga ang tanan gilauman kaniadto.
Sa pagkakaron kini daw mas lagmit nga ang anacetrapib mamahimo, kung bisan unsang butang, usa ka ahente sa niche sa pagdumala sa risgo sa cardiovascular.
Usa ka Pulong Gikan
Ang pagpahibalo ni Merck sa usa ka malampuson nga resulta sa ilang klinika uban sa CETP inhibitor anacetrapib, samtang nagdasig, kinahanglan nga pagaisipon nga walay pagtagad niining panahona.
Tungod sa kahigawad nga kasaysayan sa ubang mga inhibitors sa CETP, ang pipila sa mga kinaadman niining partikular nga droga, ug ang kamatuoran nga si Merck mismo daw wala maghukom bahin sa droga, kinahanglan nga dili kita maghinamhinam sa punto mahitungod sa anacetrapib isip usa ka importante nga bag-ong paagi sa pagpakunhod sa risgo sa cardiovascular .
> Mga Tinubdan:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, ug uban pa. CETP pagdili: Kanhi Mga Kapakyasan ug Umaabot nga Paglaum. Klinikal Medicine Insights: Cardiology 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> Ang HPS3-TIMI55-REVEAL Collaborative Group. Mga Epekto sa Anacetrapib sa mga Pasyente nga adunay Atherosclerotic Vascular Disease (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.