Daghang mga Istratehiya ang Gikinahanglan aron Malikayan, Wagtangon ang Impeksyon
Ang kasaysayan sa pag-uswag sa bakuna sa HIV gimarkahan pinaagi sa daghang mga kapakyasan ug kahigawad, uban sa matag usa nga "kalampusan" nga nagpakita sa dugang nga mga hagit ug mga babag aron mabuntog. Kasagaran mopatim-aw nga alang sa usa ka lakang sa unahan nga mga tigdukiduki nga gikuha, usa ka wala damha nga babag nagbutang kanila balik sa usa ug gani duha ka mga lakang.
Sa pipila ka mga paagi, kini usa ka maanyag nga pagtan-aw, nga gihatag nga wala pa nato makita ang usa ka maayo nga kandidato sa bakuna.
Sa pihak nga bahin, ang mga siyentipiko, sa katunayan, naghimo sang daku nga pag-uswag sa mga nagligad nga mga tinuig, nga nakabaton sang dugang nga paghantop sa mga komplikado nga dynamics sang HIV infection kag ang tubag sang lawas sa sini nga impeksyon. Busa ang mga pag-uswag mao ang mga pag-uswag nga ang uban karon nagtuo nga ang usa ka bakuna mahimong posible sulod sa mosunod nga 15 ka tuig (lakip kanila, ang Nobel Prize laureate ug HIV co-discoverer Françoise Barré-Sinoussi ).
Kung ang ingon nga usa ka bakuna mahimo nga barato, luwas, ug sayon sa pagpangalagad ug pag-apod-apod ngadto sa tibuok kalibutan nga populasyon nagpabilin nga makita. Apan unsa ang tinuod natong nahibal-an mao nga daghang mga babag ang gikinahanglan aron masulbad kung ang bisan unsang kandidato dili molihok lapas sa pamunoan sa pamatuod.
3 Mga Paagi nga ang mga Hampter sa mga Hampter sa HIV
Gikan sa labing sukaranan nga panglantaw, ang mga paningkamot sa pagpalambo sa usa ka bakuna sa HIV nababagan sa pagkadaiya sa genetiko sa virus mismo. Ang siklo sa replikasyon sa HIV dili lamang sa paspas (kapin sa 24 ka oras) kondili kanunay nga mga sayup, nga nagbag-o sa mga mutated nga mga kopya sa iyang kaugalingon nga nag- recombine sa mga bag-o nga strain kung ang virus ipasa gikan sa tawo ngadto sa tawo.
Ang pagpalambo sa usa ka bakuna nga makahimo sa pagwagtang sa kapin 60 ka mga dominant strains ingon man ang daghan nga mga rekombinant strains-ug sa pangkalibutan nga lebel-mahimong labaw nga mahagiton kon ang mga bakuna nga conventional makapanalipod lamang batok sa limitadong gidaghanon sa mga viral strains.
Ikaduha, ang pagpakigbatok sa HIV nagkinahanglan sa usa ka lig-on nga tubag gikan sa immune system, ug kini pag-usab diin ang mga sistema mapakyas.
Sa naandan, ang espesyal nga puting mga selula sa dugo nga gitawag nga CD4 T-cell magsugod sa tubag pinaagi sa pagpaila sa mga selula nga tigpatay sa lugar sa impeksyon. Katingad-an, kini ang mga selula nga gipuntirya sa HIV alang sa impeksyon. Sa pagbuhat sa ingon, ang HIV nagpahipi sa katakus sa lawas sa pagpanalipod sa iyang kaugalingon ingon nga ang CD4 populasyon sistematically gihugpong, nga miresulta sa pagkahuman sa pagkahugno sa mga depensa nga gitawag nga immune exhaustion .
Sa katapusan, ang pagwagtang sa HIV napugngan sa abilidad sa virus sa pagtago gikan sa immune defenses sa lawas. Sa wala madugay human sa impeksyon, samtang ang uban nga HIV nga libre nga nagalibot sa dugo, ang usa ka tipo sa virus (nga gitawag og provirus ) nagtapo sa kaugalingon sa mga tinago nga mga sanctuary sa selula (gitawag nga latent reservoirs ). Sa higayon nga sulod niini nga mga selula, ang HIV napanalipdan gikan sa pagkakita. Imbis nga makapatay ug makapatay sa host cell, ang tinagong HIV nga nabahin sa tupad sa host nga adunay genetic nga materyal nga wala gihapo. Kini nagpasabot nga bisan kung ang libre nga paglibot sa HIV nawagtang na, ang "gitago" nga virus ingon nga potensyal nga mag-reaktibo ug magsugod na usab ang impeksyon.
Mga Babag sa Pagbuntog
Nahimong tin-aw sa bag-ohay nga mga katuigan nga ang pagbuntog sa mga babag nga kinahanglan sa usa ka multi-pronged nga estratehiya ug nga ang usa ka paagi nga dili tingali pagkab-ot sa mga tumong nga gikinahanglan sa pagpalambo sa usa ka sterilizing nga bakuna.
Busa, ang dagkong mga sangkap sa estratehiya mao ang kinahanglang isulti:
- mga paagi sa pag-neutralize sa daghan nga genetic HIV strains
- mga pamaagi aron mahaylo ang tukmang pagtubag sa imyunidad nga gikinahanglan alang sa proteksyon
- mga pamaagi aron mahuptan ang integridad sa immune system
- mga pamaagi sa paghawan ug pagpatay sa mga tago nga latent
Ang pag-uswag ginahimo sa kadaghanan niining gisugyot nga mga estratehiya, nga adunay nagkalainlain nga ang-ang sa pagka-epektibo ug kalampusan, ug mahimong gihubit sa ingon:
Pagpadasig sa usa ka "Labaw nga Pag-neutralize" Immune Response
Lakip sa mga tawo nga adunay HIV, adunay usa ka tipik sa mga tawo nga gitawag nga elite controllers (ECs) kinsa daw adunay natural nga pagbatok sa HIV .
Sa di pa dugayng katuigan, ang mga siyentista nagsugod sa pag-ila sa espesipikong mga mutasyon sa genetiko nga ilang gituohan nga naghatag niining natural, proteksiyon nga tubag. Lakip niini ang usa ka tipik sa mga espesyalista nga protektadong mga protina nga nailhang malawom nga neutralizing antibodies (o bNAbs) .
Gipanalipdan sa mga antibody ang lawas batok sa usa ka partikular nga ahente nga hinungdan sa sakit (pathogen). Kadaghanan sa mga non-broadly neutralizing antibodies, nga nagpasabot nga sila mopatay lamang sa usa o ubay nga mga matang sa pathogen. Sa kasukwahi, ang mga bNAbs adunay katakos sa pagpatay sa usa ka halapad nga kolor sa mga variant sa HIV-hangtod sa 90% sa pipila nga mga kaso-sa ingon naglimit sa abilidad sa virus nga makahulugan ug mokatap.
Sa pagkakaron, ang mga siyentipiko wala pa makaila sa usa ka epektibo nga pamaagi aron sa pagdani sa tubag sa bNAb sa mga lebel diin kini mahimo nga gikonsiderar nga mapanalipdan, ug nga ang ingon nga tubag mahimo nga molungtad og mga bulan o bisan mga tuig aron molambo. Ang labi ka komplikado nga mga butang labi pa nga ang kamatuoran nga wala pa kita mahibal-an kung ang pagpukaw sa mga bNAbs mahimong makadaot-kung mahimo ba nga sila molihok batok sa kaugalingon nga mga selula sa lawas ug ipanghimakak ang bisan unsang benepisyo nga pagtambal tingali mag-ani.
Uban niana nga giingon, daghan nga focus ang gibutang sa direkta nga inoculation sa usa ka bNAbs ngadto sa mga tawo nga adunay gitukod nga HIV infection. Ang usa sa maong bNAb, nga nailhan nga 3BNC117, makita dili lamang aron babagan ang impeksyon sa mga bag-ong selula apan aron sa paghawan usab sa mga selula nga may HIV. Ang ingon nga pamaagi mahimo nga usa ka adlaw nga pagtugot alang sa usa ka alternatibo o komplementaryong pamaagi sa therapy alang sa mga tawo nga nataptan na sa virus.
Pagmentinar o Pagpasig-uli sa Immune Integrity
Bisan kon ang mga siyentipiko nakahimo sa epektibo nga pagpa-uswag sa produksiyon sa bnAbs, kini lagmit nagkinahanglan sa usa ka kusog nga pagtubag sa imyunidad. Giisip kini nga usa ka dakong hagit kay ang HIV mismo ang hinungdan sa immune depletion pinaagi sa aktibong pagpatay sa "helper" CD4 T-cells.
Dugang pa, ang abilidad sa lawas sa pagpakig-away batok sa HIV sa gitawag nga "killer" CD8 T-cells hinay-hinay nga nahanaw sa paglabay sa panahon samtang ang lawas nakasinati sa gitawag nga immune exhaustion . Atol sa usa ka chronic infection, ang immune system kanunay nga magkontrolar sa kaugalingon aron maseguro nga dili kini masobrahan (hinungdan sa sakit nga autoimmune) o nasabtan (nga nagtugot sa mga pathogens sa pagsabwag nga wala mabalhin).
Ilabi na sa panahon sa dugay nga pagtakod sa HIV, ang underactivation mahimo nga magresulta samtang ang mga CD4 nga mga selula anam-anam nga mapapas ug ang lawas mahimong dili kaayo makahimo sa pag-ila sa pathogen (usa ka sitwasyon susama sa mga pasyente nga may kanser). Kung mahitabo kini, ang sistema sa imyunidad wala tuyo nga "gibutang ang mga preno" sa usa ka tukmang tubag, nga naghimo niini nga gamay ug dili kaayo makahimo sa pagpanalipod sa kaugalingon.
Gisugdan sa mga siyentipiko sa Emory University ang pagtuki sa paggamit sa mga cloned antibodies nga gitawag ipilimumab , nga mahimong makahimo sa "pagpagawas sa preno" ug pagpabalik sa produksyon sa CD8 T-cell.
Usa sa mas madasigon nga nakadawat og mga panukiduki, nga sa pagkakaron anaa sa mga pagsulay sa primate, naglakip sa paggamit sa mga "kabhang" sa usa ka kasagaran nga virus sa herpes nga gitawag ug CMV diin gisal-ot ang mga fragment nga hinungdan sa non-disease nga SIV (ang primate version of HIV) . Sa diha nga ang mga hilisgutan inubanan sa genetically change nga CMV, ang lawas mitubag sa "mock" nga impeksyon pinaagi sa pagpadali sa produksiyon sa CD8 T-cell aron sa pagpakig-away sa unsay ilang gituohan kung unsa ang ilang gituohan nga SIV.
Ang nakapahimo sa modelo sa CMV ilabi na ang pagpugos mao ang kamatuoran nga ang herpes virus wala mawagtang gikan sa lawas, sama sa usa ka bugnaw nga virus, apan nagpadayon sa pagkopya ug padayon. Ang kini nga itugyan ngadto sa hataas nga panahon sa pagpanalipod sa imyunidad wala pa matino, apan kini naghatag sa usa ka lig-on nga pamatuod-sa-konsepto.
Pagwagtang ug pagpatay sa Latent HIV
Usa sa labing dakong babag sa pagpalambo sa usa ka bakuna sa HIV mao ang gikusgon nga ang virus makahimo sa pagtukod sa tago nga mga reservoir aron paglikay sa immune detection. Gituohan nga kini mahimong mahitabo sa labing dali nga upat ka oras sa kaso sa anal sex transmission- pagdali dayon gikan sa lugar nga impeksyon ngadto sa lymph nodes-hangtud sa upat ka adlaw sa ubang matang sa sekswal o non-sexual transmission .
Sa pagkakaron, dili kita segurado bisan kung unsa ka lapad o dako kining mga reservoir o ang ilang potensyal nga makahimo sa viral rebound (ie, usa ka pagbalik sa virus) sa mga gituohang nalimpyo sa impeksyon.
Ang pipila sa labing agresibo nga mga panukiduki karon naglangkob sa usa ka gitawag nga "kick-kill" nga estratehiya nga naggamit sa mga stimulating agent nga makahimo sa "pagtak-op" sa tinago nga HIV gikan sa pagtago, sa ingon nagtugot sa usa ka secondary agent o estratehiya sa "pagpatay" sa bag-ong napakita nga virus.
Tungod niini, ang mga siyentipiko adunay pipila ka mga kalampusan sa paggamit sa mga droga nga gitawag ug HDAC inhibitors, nga naandan nga gigamit sa pagtratar sa epilepsy ug mood disorder. Samtang gipakita sa mga pagtuon nga ang bag-ong mga tambal sa HDAC makahimo sa "pagpukaw" nga dormant virus, walay bisan usa nga makahimo sa paghawan sa mga reservoir o bisan pagpakunhod sa ilang gidak-on. Ang mga paglaum sa kasamtangan gipaapil sa hiniusa nga paggamit sa HDAC ug uban pang mga ahente sa nobela (lakip ang PEP005 , nga gigamit sa pagtratar sa usa ka matang sa kanser sa panit sa adlaw).
Ang mas masulub-on, hinoon, mao ang kamatuoran nga ang mga inhibitors sa HDAC mahimo nga hinungdan sa toxicity ug ang pagsumpo sa immune responses. Tungod niini, ang mga siyentista nagtan-aw usab sa usa ka klase sa mga droga, nga gitawag og agonist nga TLA, nga mopatim-aw nga makahimo sa usa ka immune nga tubag kay sa "pagkapakyas" sa virus gikan sa pagtago. Ang mga sayo nga pagtuon sa unggoy nga nagsaad, nga dili lamang usa ka pagsukod sa mga tinago nga tagoanan apan usa ka mahinungdanon nga pag-uswag sa CD8 "killer" cell activation.
> Mga Tinubdan:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; ug uban pa. "Vaccine sa HIV: Bag-ong mga Pag-uswag, Mga Agianan sa Dalan, ug mga Pamaagi sa Umaabot." Journal of Immunology Research. Abril 25, 2015; Vol. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "Pagtuon sa Elite nga Controller sa HIV (MMA-0951)." Ang Rockefeller University; New York, NY; Pebrero 9, 2011.
> Mga Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; ug uban pa. "Ang HIV-1 nga pagtambal kauban ang monoclonal antibody 3BNC117 nagpakita sa host responses sa immune batok sa HIV-1." Science. Mayo 5, 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; ug uban pa. "Ang Histone Deacetylase Inhibitor Nakadaot sa Pagwagtang sa mga Cell nga Naapektuhan sa HIV pinaagi sa Cytotoxic T-Lymphocytes . " PLoS Pathogens . Agosto 14, 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; ug uban pa. "Ang Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) ug ang TLR9 Agonists Nagtambayayong sa Pagpalambo sa mga Tubag nga Antibody sa Envelope nga HIV-1 sa Rhesus Macaques." Journal of Virology. Marso 2014; 88 (6): 3329-3339.